Sindromul Down este una dintre cele mai frecvente anomalii cromozomiale la oameni. Părinții copiilor cu sindrom Down sunt, în general, sănătoși din punct de vedere genetic. În cele mai multe cazuri, sindromul Down nu este moștenit. Doar dacă unul dintre părinți este identificat ca purtător al translocației Robertsoniene care implică cromozomul 21 (apare în 3-4% din cazuri), sindromul Down este un sindrom moștenit.
În familiile în care au existat copii cu sindrom Down, probabilitatea de recidivă este de 1:100.
Riscul de a da naștere unui copil cu sindrom Down crește odată cu vârsta femeii - de la aproximativ 1 din 1250 de copii, la femeile însărcinate cu vârsta de 25 de ani, până la aproximativ 1 din 100 copii, la gravidele cu vârsta de 40 de ani. Totuşi, majoritatea copiilor cu sindrom Down sunt născuți de femei cu vârsta sub 35 de ani, deoarece femeile mai tinere nasc mai mult.